Api, virus e invecchiamento: COME EPIGENETICA E IMMUNITA’ CI SPIEGANO QUANTO TEMPO VIVREMO
Ho da poco seguito un bel congresso online organizzato dal Personalized Lifestyle Medicine Institute a tema IMMUNITA’, argomento oggi sulla bocca di tutti. Quindi vorrei condividere alcune riflessioni, cominciamo da cose semplici: tutti invecchiamo. Dopo oggi, anche tu non sarai più lo stesso, e so che questo pensiero è un po’ come un amico scomodo invitato allo stesso party che cerca di rivolgerci la parola, ma resta un attimo con me. Quello che voglio dire è che invecchiare è un processo fisiologico, normale. Ciò che invece è fisio-PATO-logico è invecchiare male (“unhealthy aging”), cioè ammalarsi precocemente e passare in malattia gli ultimi anni di vita. Ecco, ma tu dirai “tutti si ammalano quando sono più vecchi, è il motivo per cui si muore!”, eppure ci sono alcuni posti nel mondo, chiamati Blue Zones, dove la longevità (in salute) è di casa. Nelle Blue Zones di Sardegna, Grecia, Giappone, Costa Rica e California, la popolazione centenaria è significativamente presente e sono moltissimi gli sforzi che la ricerca scientifica sta compiendo per capire quali fattori siano davvero importanti nel determinare questa durata della vita. Sarà forse colpa del “Silver Tsunami”? Infatti, a livello globale circa 11 000 persone ogni giorno compiono 65 anni e al tasso attuale di invecchiamento si stima che tra il 2015 ed il 2050 gli ultrasessantenni passeranno dal 12 al 22% della popolazione mondiale. La presenza delle Blue Zones nel mondo occidentale, così colpito dalle patologie cardio-metaboliche, dal cancro, dalle demenze e dalla sindrome di fragilità tipiche della tarda età, sottolinea due considerazioni importanti: 1) invecchiare è naturale, ma non invecchiamo tutti allo stesso modo, anzi potremmo dire che sono evidenziabili diverse traiettorie di invecchiamento, le quali pendono più verso la salute o la malattia; 2) invecchiare non vuol dire sempre ammalarsi, e occorre distinguere attentamente tra durata della vita e durata della salute. Questo lo puoi capire guardando il grafico qui sotto: le diverse pendenze delle linee colorate rappresentano diverse “velocità” di invecchiamento; all’aumentare dell’età, l’insorgenza di patologie correlate può essere precoce (linea rossa) o tardiva (linea verde). La durata della salute (l’area sotto il tratteggio) e della vita (la lunghezza delle linee colorate) sono rispettivamente accorciate se il tasso di invecchiamento accelera o allungate se il tasso di invecchiamento rallenta.
Perché esiste questa variabilità nel tasso di invecchiamento? Fino all’inizio del secolo si parlava di “DESTINO GENETICO”. Ma oggi sappiamo che l’individuo non corrisponde sterilmente al suo patrimonio genetico, perché l’organismo non è una scatola chiusa; piuttosto, l’individuo raccoglie informazioni sull’ambiente e queste determinano almeno in parte come i geni ereditati funzionano: cioè, il genoma è in grado di rispondere ai segnali ambientali ed essi determinano aspetti fondamentali dell’organismo, del suo essere e del suo vivere. Come succede questo? Ti racconto una storia: sapevi che le api regine non nascono regine ma lo diventano? Infatti, le larve che si sviluppano in regine e in operaie sono geneticamente identiche; tuttavia, le larve regine vengono alimentate con la pappa reale, una sostanza complessa e ricca di proteine che le operaie secernono da ghiandole della testa, e che altera la direzione dello sviluppo della larva, che originerà una femmina adulta dotata di ovaie e della capacità di deporre uova. Inoltre, rispetto alle sterili api operaie, l’ape regina è in grado di vivere fino a 20 volte più a lungo. Quindi, stesso genoma, ma durata della vita molto diversa.
Questa riprogrammazione dell’organismo ad opera della pappa reale avviene a livello genetico, o meglio EPI-genetico (“sopra i geni”); l’epigenetica è quella branca della biologia che studia come alcuni fattori possono attivare o silenziare dinamicamente parte del genoma di un individuo durante il suo sviluppo, con effetti sulla morfologia, sul metabolismo e sulla longevità. Nelle api, la pappa reale “attiva” selettivamente alcuni geni da regina che nelle api operaie restano invece silenti. Quindi l’interazione con l’ambiente in cui l’organismo si trova, ad esempio quale cibo è disponibile, quali virus ci minacciano o il livello di stress a cui siamo sottoposti, genera piccoli promemoria sul genoma e modifica come questo viene “letto”.
L’epigenetica è la branca della biologia che studia le interazioni causali tra i geni ed i loro prodotti le quali portano alla realizzazione del fenotipo (Conrad Waddington 1940s).
L’epigenetica ci spiega un sacco di cose; ad esempio, perché due cellule geneticamente identiche nel nostro organismo si differenziano tanto da diventare un neurone e un adipocita (una cellula del tessuto adiposo). E, grazie alla recente ricerca scientifica, tramite l’epigenetica è anche possibile misurare il tasso di invecchiamento di un organismo, o in altre parole la sua età biologica. Per essere chiari, una persona nata nel 1958 ha un’età cronologica di 63 anni, ma potrebbe avere un’età biologica minore se il suo tasso di invecchiamento è rallentato, o maggiore se invece è accelerato. Purtroppo, i dati scientifici ci mostrano che invecchiare più rapidamente è associato a mortalità precoce e più alto rischio di sviluppare patologie cronico-infiammatorie. “Live fast, die young” è la versione breve e punk della storia.
Ma quali meccanismi sono responsabili dell’invecchiamento? Tornando alle nostre Blue Zones, uno studio importante ha evidenziato che il fattore più rilevante per una buona traiettoria di invecchiamento (cioè, per un “healthy aging”) è un ridotto grado di infiammazione, rispetto a fattori molto più gettonati dalla ricerca recente, come l’accorciamento dei telomeri. Quindi, il livello di infiammazione influenza il tasso di invecchiamento dell’organismo e il suo rischio di sviluppare una malattia correlata. Possiamo dire, in un certo senso, che l’invecchiamento del sistema immunitario è l’orologio che segna la nostra età biologica.
Ora parliamo un momento di infiammazione. L’infiammazione è una risposta normale che il sistema immunitario innato mette in atto quando presente uno stimolo (ad esempio infettivo) che deve essere rimosso prima di tornare allo stato precedente. Quindi non è una cosa negativa per sé, il problema ovviamente si presenta quando essa persiste senza che l’organismo sia più in grado di spegnerla. E qui parliamo di CO*ID solo per precisare che i sintomi peggiori osservati nei soggetti più colpiti dall’infezione sono legati non tanto all’azione diretta del virus nell’organismo, quanto piuttosto all’esagerata risposta infiammatoria che si scatena quando il sistema immunitario si accorge del diffondersi incontrollato dell’infezione: senza un adeguato controllo antinfiammatorio, è un po’ come tentare di eliminare le mosche con il lanciafiamme. Cosa c’entra questo con l’epigenetica e l’healthy aging? Non è un caso che l’età media dei deceduti per l’infezione sia 80 anni. In realtà, il tasso di invecchiamento accelera mentre invecchiamo e si assiste ad un aumento dei livelli di infiammazione sistemica, tant’è che si parla di inflamm-aging; questa parolona sottolinea che il rapporto invecchiamento-infiammazione è molto stretto. Infatti, anche i geni coinvolti nella funzione immunitaria sono suscettibili alla riprogrammazione epigenetica: i promemoria epigenetici raccolti durante la vita sono in grado di programmare i livelli di infiammazione dell’età avanzata e influenzare il rischio di sviluppare malattie connesse ad infiammazione cronica e di contrarre malattie infettive. E’ riduzionista, però, pensare che il cambiamento della funzione immunitaria osservato in età avanzata sia del tutto disfunzionale: l’inflammaging non corrisponde al semplice aumento dei segnali pro-infiammatori, ma ad un’attivazione generale dei sistemi dell’infiammazione che probabilmente promuove anche un parallelo stimolo dei meccanismi di controllo dell’infiammazione (l’anti-inflammaging). Nei centenari potrebbe essere questo equilibrio a garantire una certa protezione dagli effetti dell’inflammaging. Per tornare alle parole semplici, un rimodellamento ottimale della funzione immunitaria permette di limitare l’uso del lanciafiamme, educando il sistema di difesa ad una maggiore efficienza e riducendo i danni collaterali.
Quindi in conclusione, abbiamo visto che: 1) l’aging ha diverse traiettorie associate ad un tasso di invecchiamento più o meno accelerato; 2) un tasso di invecchiamento accelerato è predittivo di ridotta durata della salute e della vita; 3) l’invecchiamento del sistema immunitario e i livelli di infiammazione (incontrollata) hanno un peso rilevante nell’accelerazione dell’invecchiamento; 4) informazioni ambientali, come ad esempio la dieta, possono programmare a livello epigenetico le risposte del sistema immunitario.
Ma la bella notizia è che le modificazioni epigenetiche, positive o negative che siano, sono reversibili almeno in parte, un po’ come se i memo epigenetici fossero scritti a matita. Il convegno di cui ti ho parlato all’inizio affrontava anche il tema di come correggere i promemoria epigenetici che ci fanno invecchiare più velocemente.
Fino al 70% della variabilità individuale nelle traiettorie di invecchiamento può dipendere dagli effetti del nostro stile di vita.
La scienza che conduce questa ricerca si chiama Geroscienza e, a dispetto del nome, è piuttosto giovane: essa studia come agire sui meccanismi dell’aging per favorire una traiettoria più vicina alla conservazione della salute e si pone l’obiettivo (non più tanto fantascientifico) di prolungare la durata della vita prevenendo lo sviluppo delle malattie associate all’età, come il cancro, piuttosto che doverle poi curare.
Se ti stai domandando “ma alla fine dobbiamo mangiare la pappa reale per vivere di più?”, beh non sei l’unico. Nel prossimo approfondimento parleremo di cosa si è scoperto finora sulla relazione tra dieta e longevità!
